Sintesi e caratterizzazione di nuovi analoghi del cisplatino conformazionalmente stabilizzati.

Programma nell’ambito dei Programmi di Ricerca Scientifica di Rilevante Interesse Nazionale, ammesso per il biennio 2004-2005 a cofinanziamento del MIUR, coordinato a livello nazionale dal Prof. Santo Marsigliante. Responsabile Scientifico: Prof. Ciccarese Antonella - Riassunto: L’efficacia clinica dei composti di coordinazione del platino è spesso limitata dalla presenza di chemioresistenza primaria o dalla insorgenza di chemioresistenza secondaria. E’ dunque auspicabile da un lato sviluppare nuovi derivati dei composti base che mostrino una minore incidenza di chemioresistenza, dall’altra comprendere meglio le basi molecolari della resistenza. Molti meccanismi sono stati implicati nella resistenza ai composti del platino e nella loro efficacia, tra i quali le vie intracellulari coinvolte nella trasduzione del segnale di molti fattori della comunicazione cellulare; in particolare, l’attivazione della via di trasduzione delle chinasi attivate da mitogeni (MAPK) la quale coinvolge Ras e le chinasi Raf, MEK ed ERK, ha un ruolo centrale nel controllo dell'apoptosi e della proliferazione cellulare. Numerose evidenze sperimentali indicano che l'attività di ERK influenza la risposta al cisplatino e conduce la cellula alla morte in alcuni casi e alla sopravvivenza in altri. Ci proponiamo di sintetizzare nuovi composti di coordinazione, analoghi del cisplatino, conformazionalmente stabilizzati, cioè caratterizzati da un elevato grado di rigidità conformazionale. Questi composti saranno caratterizzati sulla base della loro attività citotossica e funzionalmente sulla base della loro interazione con i meccanismi trasduzionali intracellulari. Il progetto coinvolgerà due Unità di ricerca. L’Unità 1 ha notevole esperienza nel campo della trasduzione del segnale e della fisiopatologia mammaria e tiroidea; essa avrà il compito di indagare l’efficacia citotossica dei nuovi composti di coordinazione del platino e la loro interazione con i meccanismi intracellulari che regolino l’attività e l’espressione della via trasduzionale di ERK e di altre con essa interagenti. Si potrà così stabilire l’esistenza di eventuali relazioni tra nuovi composti del platino e il sistema trasduzionale in cellule sane e tumorali di mammella e di tiroide; verranno perciò condotti gli studi per la valutazione degli effetti citotossici comparativi L’Unità 2 possiede una lunga esperienza sintetica acquisita nel campo della chimica di coordinazione, e si interesserà della sintesi di nuovi composti di coordinazione, analoghi del cisplatino, conformazionalmente stabilizzati. La rigidità conformazionale verrà ottenuta utilizzando leganti azotati capaci di introdurre un notevole ingombro sterico nel piano di coordinazione del platino. Si sintetizzeranno cloro-complessi chelati di N -metilpiperazina e piperazina, quali leganti carrier diamminici, con differente possibilità di formare legami idrogeno con il DNA, rispettivamente un solo legame per il complesso con un solo metile e due legami per il complesso con la piperazina non metilata. L’impegno congiunto delle due unità fornirà informazioni importanti relative alla comprensione dei meccanismi alla base del complesso fenomeno della citotossicità dei nuovi composti di coordinazione del platino. Questo studio potrà avere importanti ricadute pratiche sul piano della messa a punto di nuovi farmaci per uso terapico nella patologia oncologica.