PRIN 2010-2011 (D.M. 1152/ric del 27/12/2011) Nanotecnologie molecolari per il rilascio controllato di farmaci / NANO Molecular tEchnologies for Drug delivery NANOMED prot. 2010FPTBSH, CUP: F81J12000380001

Il presente progetto ha come obiettivo lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali basati su un promettente approccio nanotecnologico. Questa iniziativa è fortemente orientata verso la chimica dei materiali nano, e tuttavia necessita di una intensa interazione con chimici organici e farmaceutici, con biologi ed oncologi, per coadiuvare i nanotecnologi nella progettazione di vettori multifunzionali. I nanocarriers (nCs) consentirebbero accumulo rapido e selettivo nei tessuti malati, permettendo una terapia efficace, sarebbero sicuri e biodegradabili con prodotti di degradazione non tossici, e non avrebbero immunogenicità. Dimensione, forma, rigidità, carica, e chimica delle superfici hanno mostrato avere un profondo effetto sul comportamento di una data formulazione di nanoparticelle. Dal momento che la trasposizione clinica di questi materiali “singolari” non è una operazione banale, la complessità intrinseca può essere superata solo nel caso si adotti un approccio multidisciplinare. Dieci Unità di Ricerca (UR), con doveri e capacità specifiche, opereranno a cinque diversi livelli, (Obiettivi Strategici OS). Ogni OS rappresenta un fattore chiave per il completamento del progetto, e allo stesso tempo contiene risultati scientifici “auto consistenti”. L'appropriato abbinamento degli OS (Figura 15.1) permetterà alle UR la collaborazione in più stadi progettuali. OS1:Sviluppo dei nC Tre UR produrranno nanocapsule multifunzionali, altamente biodegradabili e biocompatibili, basate su (1) nuclei di CaCO3 puro come template oppure (1-Pt) già caricati con cisplatino (o suoi analoghi). (1) e (1-Pt) saranno rivestiti con polielettroliti commerciali e saranno pronti per essere caricati con molecole bioattive. Il tipo(1-Pt) consentirà il loading con più farmaci, dal momento che il core avrà già al suo interno il farmaco a base di platino (UniLE1). Allo stesso tempo, le unità UniLE1 e UniPA sintetizzerano nanogel di polimeri (2-3), mentre UniBO svilupperà nanotubi di Halloysite modificati (4). I sistemi core-shell, (1)-(2) e (4), saranno anche rivestiti con polimeri sintetizzati “su misura” per migliorarne la stabilità, la biocompatibilità e la biodegradabilità (UniBO, PoliMI). L'assemblaggio appropriato con i protocolli “layer by layer” verrà anche effettuata da UniBO, in modo tale che UniUD e PoliMI possano coadiuvare gli assemblatori nel comprendere le interazioni tra i componenti nella fase soluzione e nella fase gel, tramite nano calorimetria e tecniche spettroscopiche (HR-MAS). OS2: Sviluppo di nuove metodologie sintetiche per molecole biologicamente attive La necessità di nuovi potenti agenti antitumorali è generata da problemi di tossicità, mancanza di specificità ed efficacia. Molecole bioattive progettate appositamente per i nCs verranno investigate. L'unità UniBA eseguirà molecular modeling e sintesi di arilossialchilammine, antagoniste della calmodulina (CaM). UniGE sintetizzerà nuove e promettenti molecole bioattive. Verranno esplorate diverse categorie di sostanze, come (6) nitrobutadieni; (7) composti eterociclici semplici o complessi, ottenuti da precursori polifunzionalizzati appropriati (8) acidi idrossistearici e (9) alcol omoallilici a lunga catena, enantimericamente puri. Per via del suo potenziale emergente, anche la Terapia FotoDinamica sarà esplorata, con l'uso di nuovi dyes, aventi strutture di tipo cianine, ftalocianine e squaraine (10) OS3: Screening tossicologici preclinici I materiali e i composti (1-10) saranno esaminati da UniMORE al fine di valutarne la sicurezza, la tossicità e la biocompatibilità. Questa validazione sarà il requisito per l'ammissione dei prodotti della OS1 e 2 al livello superiore (OS4) OS4: Assemblaggio dei nanofarmaci e valutazione delle loro proprietà chimico-fisiche Loading e release del farmaco saranno effettuati da UniBO. PoliMI e UniUD approfondiranno lo studio della termodinamica di tali sistemi. I parametri TD relativi ai farmaci e alle loro interazioni con i nanocarriers sono di importanza fondamentale per compredere le specie molecolari e le interazioni nanostrutturali. A questo fine, verranno utilizzate le tecniche di spettroscopia HR-MAS NMR, calorimetria di titolazione isoterma e EPR. OS5:Screening In Vitro/Vivo per l'attività antitumorale dei nanofarmaci La resistenza multifarmaco delel cellule cancerose sarà valutata dall'unità UniLE2. Le interazioni “in vivo” verranno analizzate con studi di tossicità su zebrafish, e la neurotossicità verrà studiata in modelli murini con tecniche MRI. UniMORE sarà incaricata di identificare i possibili effetti dei nanovettori sulla segnalazione cellulare e la loro localizzazione cellulare, di studiarne la farmacocinetica e la concentrazione finale nei tessuti bersaglio principali, sia da soli che combinati con agenti anti-neoplastici, così come in modelli murini in vivo di linfoma. Si valuteranno trial clinici di fase I per i nanofarmaci che avranno superato i suddetti test.